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膠質母細胞瘤(GBM)是成人最常見和最具侵襲性的惡性原發(fā)性腦腫瘤。其侵略性部分歸因于其深度侵入的邊緣，其分子和細胞的異質性，以及獨特耐受的起源部位——大腦。免疫抑制中樞神經系統(tǒng)(CNS)和GBM微環(huán)境是產生有效和持久抗腫瘤反應的重要障礙，這一點已由該腫瘤的治療反應率降低和復發(fā)概率高所證實。免疫療法已經徹底改變了許多癌癥患者的預后，并可能為GBM患者開辟新的途徑。目前一系列免疫治療策略正在GBM患者中進行測試，這些策略同時針對先天免疫和適應性免疫。

免疫激活和中樞神經系統(tǒng)特權

在攝取自身或外來(包括腫瘤)抗原后，樹突細胞通過傳入淋巴管(LVs)從組織部位遷移到伴隨的引流淋巴結(LN)。一旦進入淋巴細胞層，這些攜帶抗原的樹突狀細胞將通過主要組織相容性ⅰ型(MHCⅰ型)或MHCⅱ型(MHC II)復合體呈遞給幼稚T淋巴細胞(T細胞)。基于抗原的類型、在抗原呈遞細胞上表達的共刺激分子的水平、以及在引發(fā)時存在的細胞因子信號的環(huán)境，將引發(fā)耐受性或免疫原性T細胞反應^[1]。一旦被激活，這些T細胞將擴增，然后再循環(huán)回到組織部位以重新對抗其抗原，在那里它們將執(zhí)行其效應子功能(即，通過釋放細胞因子和細胞溶解脫粒來清除病原體或腫瘤細胞)^[2][3]。除了樹突狀細胞之外，位于同一組織部位的其他專職抗原提呈細胞，即常駐巨噬細胞，也擁有有效吞噬和呈遞抗原至T細胞的機制，從而充當原位免疫的重要塑造者。

然而，腫瘤已經進化出為逃避這種免疫監(jiān)視和激活系統(tǒng)，從而使用幾種機制來阻止強大和持續(xù)的T細胞反應。此外，神經膠質瘤有一個特別適合生長的環(huán)境，因為大腦長期以來被認為是一個具有耐受性和免疫特權的器官^[4]。

完整和滲漏血腦屏障的細胞、大腦中神經免疫系統(tǒng)的細胞成分和腫瘤微環(huán)境^[5]

GBM中的免疫和基質景觀

所有主要的中樞神經系統(tǒng)細胞類型都有助于大腦的整體抗炎微環(huán)境——鑒于神經元對不受控制的炎癥造成的不可逆損傷的高度脆弱性，這是一種合理的進化限制。這些參與者中的第一個是構成血腦屏障的細胞，血腦屏障是由通過緊密連接周細胞和星形膠質細胞端足突包圍著這些內皮細胞，為血腦屏障提供支持和完整性。血腦屏障作為一種物理和化學屏障，主動調節(jié)血液攜帶的分子、病原體和免疫細胞向腦實質的運輸。旁細胞和跨細胞流動非常有限，這種對進入中樞神經系統(tǒng)的物質的把關導致了藥物外顯率的困難和許多療法療效的降低^[6]。

與外周內皮細胞相比，血腦屏障內皮細胞的粘附分子表達較低，防止過多的免疫外滲進入中樞神經系統(tǒng)。此外，這些內皮細胞可以與循環(huán)中的T細胞發(fā)生物理相互作用，并可以根據(jù)環(huán)境改變它們的活化狀態(tài)。分化簇(CD) 80 (CD80)(也稱為B7-1)和CD86(也稱為B7-2)與CD28的結合對于初始T細胞的活化和擴增是必要的。然而，盡管一些人報道內皮細胞在體外表達這些分子，最近對人和小鼠腦ECs的測序顯示很少或沒有基礎表達。盡管如此，內皮細胞確實表達其他共刺激分子(如CD58、CD40 ),并具有加工和呈遞自身抗原至MHC I和MHC II T細胞的機制。雖然穩(wěn)態(tài)ECs的不充分的共刺激和細胞因子信號很可能會耐受任何相互作用的幼稚T細胞，但它們仍然可以調節(jié)已經啟動和活化的T細胞。.這與活化的(而非幼稚的)T細胞可以溢出并監(jiān)視大腦的證據(jù)相一致，即使在穩(wěn)定狀態(tài)下也是如此。這種外滲雖然還不完全清楚，但很可能是通過跨細胞滲出發(fā)生的，避免了破壞血腦屏障緊密連接的需要^[7]。

由于其在限制中樞神經系統(tǒng)進入中的特別重要的作用，靶向血腦屏障將是增強藥物或生物滲透的重要手段。研究最多的增強血腦屏障外顯率的方法是標準放射治療，其不僅直接作用于腫瘤細胞，而且由于從活化的內皮細胞和基質細胞釋放細胞因子而增加外周免疫浸潤。放射治療的另一個益處是它還可以誘導腫瘤新抗原，當與檢查點阻斷結合時，這有助于增強放射治療的抗腫瘤反應。其他可以增強血腦屏障對治療的滲透性的方法包括使用聚焦超聲、對流增強或納米顆粒藥物遞送，以及針對EC連接蛋白和外排泵的小分子抑制劑——后者介導大化合物進入大腦的主動排斥。

如果循環(huán)中的T細胞最終通過了血腦屏障，它們將會遇到另一個挑戰(zhàn)。外滲后，浸潤的白細胞將進入血管周圍空間，遇到膠質界，這是進入由包圍血腦屏障內皮細胞的星形膠質細胞端腳組成的實質之前的最后一道屏障。膠質限制蛋白組成型表達FasL(也稱為CD95 L)，一種有效的凋亡誘導劑，一旦與其受體Fas結合，其在活化的T細胞上高度表達。星形膠質細胞是血腦屏障的重要組成部分，對維持穩(wěn)態(tài)中樞神經系統(tǒng)的抗炎環(huán)境至關重要，主要通過分泌細胞因子TGF-β，它在大腦中廣泛表達，并直接或通過促進Treg細胞形成來抑制活化的T細胞。神經元本身也是這種抑制環(huán)境的關鍵貢獻者，因為它們也分泌TFG-β和其他抑制因子，如血管活性腸肽(VIP)^[8]。

結論和展望

盡管獲得了大量關于其分子和細胞起源及其病理生理學的知識，但有效的GBM療法仍然難以捉摸。然而，最近在TME深層表征方面取得的進展為評估這種致命疾病的新型有效治療方法掃清了新的道路。越來越明顯的是，抑制性TME在減輕抗腫瘤免疫中起著巨大的作用。在TME中，骨髓腔室是一個主要的研究領域，特別是在免疫抑制性tam大量存在的情況下。血液和組織中T細胞的主動隔離進一步加劇了這種抑制性TME，少數(shù)效應物表現(xiàn)出衰竭表型。一些更廣泛研究的衰竭標記物包括誘導型T細胞共刺激因子(ICOS)、淋巴細胞激活因子3 (LAG3)和T細胞免疫球蛋白和粘蛋白結構域包含蛋白3 (TIM3)。在使用和不使用檢查點抑制的情況下，腫瘤內都發(fā)現(xiàn)了衰竭的T效應細胞。雖然可能是可逆的，但T細胞衰竭是持續(xù)抗腫瘤反應需要克服的主要問題。令人欣慰的是，已經有研究表明對這些選擇分子的組合抑制將有效逆轉T細胞衰竭。

產生強大抗腫瘤反應的理想治療策略可能來自于標準護理療法與多管齊下的免疫學方法的結合:消耗/再教育TAMs，使用放療和化療促進新抗原表達，以抗原特異性方式增強DC遷移和活化，以及最終增強T細胞效應子功能——通過用檢查點去除它們的斷裂，用特異性抗原靶位改造它們，或幫助它們識別和結合腫瘤細胞。

隨著我們繼續(xù)在分子和微環(huán)境水平上對患者進行分層，GBM治療應該迅速轉向“個性化”的途徑。更重要的是，對腫瘤進行持續(xù)的免疫和基質細胞監(jiān)測——特別是在對免疫療法無反應的患者中——對于揭示需要達到的高產量目標以克服治療耐藥性至關重要。

參考文獻：

1、Immunity 2013, 39, 1–10..

2、Ann. Oncol. 2017, 28, 1457–1472.

3、Nature 2019, 572, 62–66

4、Nat. Rev. Cancer 2020, 20, 26–41 Int J Mol Sci. 2020;21(19):7358.

5、Neuro Oncol. 2023 Jan 5;25(1):4-25.

6、Nature Reviews Cancer 2020, 20, 203–217.

7、Glia 2019, 67, 779–790

8、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 1129–1138