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近年來，免疫檢查點抑制劑(ICIs) 聯(lián)合化療在新輔助治療或圍手術期治療可切除非小細胞肺癌(NSCLC)領域取得了顯著進展。這種聯(lián)合治療策略不僅顯著提高了患者的病理緩解率，特別是病理完全緩解(pCR)率，也改善了生存結局。然而，一個核心問題隨之浮出水面：對于那些在新輔助化療免疫治療后達到pCR的患者，術后是否仍有必要繼續(xù)進行輔助免疫治療?這一問題在學術界引發(fā)了廣泛討論，目前尚無統(tǒng)一定論。pCR雖是強有力的預后指標，但其是否足以讓患者豁免輔助免疫治療，仍是當前胸部腫瘤學領域的一大爭議焦點^[1]。

一、理解病理完全緩解軍(pCR)及其意義

1.pCR的定義與評估

病理完全緩解(pCR)通常定義為在切除的原發(fā)肺部腫瘤和所有區(qū)域淋巴結中均未發(fā)現(xiàn)存活的腫瘤細胞。國際肺癌研究協(xié)會(IASLC)等學術組織為pCR的評估制定了嚴格的標準和多學科建議，以確保評估的規(guī)范性和一致性。例如，IASLC建議對于小于等于3厘米的腫瘤應全部提交進行顯微鏡評估：對于大于3厘米且初步切片未見腫瘤活細胞的，應根據(jù)當?shù)夭±砜魄闆r合理增加送檢組織量^[2]。

2.pCR的臨床意義與局限性

達到pCR無疑是患者預后良好的重要標志。多項研究表明，pCR與改善的無事件生存期(EFS)和總生存期(OS)顯著相關。然而，pCR并不等同于“治愈”。即使在化療時代，一項包含6274名患者的薈萃分析顯示^[3] ，達到pCR的NSCLC患者五年總生存率約為63%， 這意味著仍有相當一部分pCR患者面臨復發(fā)和死亡的風險。

3.pCR的局限性

1）評估挑戰(zhàn)：盡管有標準化指南，但在實際操作中，尤其是在區(qū)分治療引起的炎癥反應與殘留腫瘤細胞時，不同病理醫(yī)生之間可能存在判讀差異(盡管針對pCR的判讀一致性較高)。此外，有時難以準確識別腫瘤床。

2）微小殘留病灶：即使對整個腫瘤床進行了廣泛取樣，也無法保證所有組織塊都得到顯微鏡評估，可能存在未被檢測到的微小殘留活腫瘤細胞。

3）遠處微轉移：pCR主要反映局部區(qū)域的腫瘤清除情況，無法完全排除遠處微轉移灶的存在，這些微轉移灶是導致術后復發(fā)的重要原因。

二、反對/支持pCR患者繼續(xù)輔助免疫治療的觀點

三、關鍵臨床試驗數(shù)據(jù)解讀

多項Ⅲ期臨床試驗為我們提供了關于新輔助/圍手術期免疫治療的重要數(shù)據(jù)。這些試驗在設計上存在差異(CheckMate-816僅為新輔助，而KEYNOTE-671、CheckMate-77T為圍手術期全程)，隨訪時間也不同，這使得直接比較和解讀pCR患者是否需要輔助治療變得復雜。 

圖 主要臨床試驗中新輔助/圍手術期免疫治療的無事件生存期(EFS)風險比

圖中HR展示了部分關鍵臨床試驗中，實驗組(含免疫治療)相對于對照組(多為單純化療)的EFS風險比。較低的HR值意味著實驗組的EFS獲益更優(yōu)。

數(shù)據(jù)顯示：

1.CheckMate-816(新輔助Nivolumab+化療vs.化療)：EFS HR約為0.63^[4]。該研究奠定了新輔助免疫聯(lián)合化療的地位，pCR率顯著提高 (24% vs 2.2%)。

2.KEYNOTE-671(圍手術期Pembrolizumab+化療vs.新輔助化療+安慰劑輔助)：EFS HR為0.58^[9] ，OS獲益 (HR 0.72)。

3.CheckMate-77T-(圍手術期Nivolumab+化療vs.新輔助化療+安慰劑輔助)： EFS HR為0.58 ^[10]。

雖然這些試驗均顯示了免疫治療的顯著療效，但對于pCR后輔助治療的價值，直接證據(jù)仍有限。Uprety等人的文章指出， CheckMate 77T和KEYNOTE-671的探索性分析表明，無論是否達到pCR，患者似乎都能從輔助免疫治療中獲益。然而，這些是亞組分析或探索性終點，需要更成熟的數(shù)據(jù)和專門設計的試驗來證實。

四、生物標志物的探索與未來方向

為了更精準地指導pCR患者的輔助治療決策，研究者們正在積極探索生物標志物的作用：

1.循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)：術后ctDNA的狀態(tài)被認為是預測復發(fā)的有力工具。ctDNA持續(xù)陽性可能提示存在微小殘留病灶，這類患者或許更能從輔助治療中獲益。然而，目前ctDNA在臨床決策中的應用仍處于探索階段，需要前瞻性研究驗證其預測價值和指導治療的能力。

2.PD-L1表達水平：PD-L1表達作為免疫治療的預測標志物，在晚期NSCLC中已廣泛應用。但在早期NSCLC輔助治療中，其作用尚不完全明確，不同試驗結果存在差異。

五、未來的研究方向

1.精準分層治療：結合pCR狀態(tài)、ctDNA動態(tài)變化、PD-L1表達及其他分子特征，篩選出真正高危復發(fā)的pCR患者，對其進行強化輔助治療，而對低?；颊邉t考慮豁免，實現(xiàn)個體化“減法”治療。

2.優(yōu)化臨床試驗設計：開展頭對頭比較新輔助免疫治療與圍手術期全程免疫治療的臨床試驗，以明確輔助治療部分對pCR患者的實際增量獲益。同時，探索更短療程的輔助治療 (如6個月)的可行性，以平衡療效與毒性、成本。

3.患者參與決策：在證據(jù)尚不充分的情況下，對于達到pCR的患者，臨床醫(yī)生應與患者充分溝通輔助免疫治療的潛在獲益、風險、經(jīng)濟負擔及對生活質(zhì)量的影響，共同做出最適合患者個體情況的決策。

六、結論與臨床啟示

當前，對于新輔助化療免疫治療后達到pCR的NSCLC患者是否需要繼續(xù)輔助免疫治療，尚無明確答案，仍是一個充滿爭議的臨床問題。pCR是強有力的良好預后因素，部分患者可能通過新輔助治療已達到”臨床治愈”或極低復發(fā)風險狀態(tài)，額外的輔助治療可能帶來不必要的毒副作用和經(jīng)濟負擔。

然而，pCR并非萬無一失的“保險單”，仍有患者面臨復發(fā)風險。部分圍手術期研究的探索性數(shù)據(jù)提示，輔助免疫治療可能為pCR患者帶來額外獲益。因此，在獲得更高級別循證醫(yī)學證據(jù)之前，臨床決策需高度個體化。醫(yī)生應綜合評估患者的臨床病理特征(如分期、pCR的徹底性)、治療耐受性、合并癥、生物標志物信息(如ctDNA狀態(tài)，若可及且有參考價值)以及患者的意愿和價值觀，進行全面考量和共同決策。

隨著更多長期隨訪數(shù)據(jù)、生物標志物研究的深入以及創(chuàng)新臨床試驗的開展，未來有望為這一問題提供更清晰的答案，最終實現(xiàn)對早期NSCLC患者治療策略的進一步優(yōu)化和個體化。

參考文獻

[1] J Thorac Oncol. 2025 Jan;20(1):34-38.

[2] J Thorac Oncol. 2020 May;15(5):709-740.

[3] JTO Clin Res Rep. 2022 Jul 31;3(9):100384.

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[5] Journal of Thoracic Oncology, Volume 19, Issue 10, S337

[6] Lancet. 2024 Sep 28;404(10459):1240-1252.

[8] J Clin Oncol. 2021 May 1;39(13):1448-1457.

[9] N Engl J Med. 2023 Aug 10;389(6):491-503.

[10] N Engl J Med. 2024 Aug 8;391(6):573.

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