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隨著大家對腫瘤本質的探索越來越深入，在生物信息的big data時代，新增的Hallmarks不可避免也帶上了時代的印記：表觀遺傳和多肽微生物組學?？赡茉谖磥磉@些都將作為我們治療腫瘤的重要切入點，但是在當下，血管重塑和免疫激活仍將在很長的一段時間，作為我們腫瘤治療策略的主體^[1]。

癌癥的特征

PART1

腫瘤抗血管生成治療之——“前世今生”

腫瘤抗血管生成治療概念的發(fā)展經(jīng)歷了三個階段：第一階段，抑制腫瘤血管生成使其完全退化，從而使腫瘤處于無血管休眠狀態(tài)，也就是所謂的“餓死腫瘤”。

直到2004年，抗血管生成藥物切除最不成熟的腫瘤血管，保留成熟血管，從而使血管系統(tǒng)“看起來”更正常，化療藥物能更容易進入腫瘤，至此抗血管生成治療概念進入第二個階段——“血管正?；?。

2022年，從整體和微觀兩個角度來理解抗血管生成治療的本質，由此，腫瘤抗血管生成治療概念進入第三階段^[2]。

PART2

 血管基質重編程治療

紊亂的腫瘤血管結構伴有滲漏的血管，導致高間質壓力、低氧環(huán)境和供血不足，從而影響藥物的輸送。通過抑制血管生成的方法，可以去除不成熟的腫瘤血管，從而形成看起來更正常、供血更充足的血管結構。這樣，抑制血管生成有助于改善化療藥物的滲透效果。

在血管基質重編程治療的概念中，抗血管生成治療不僅可以在整體上促進血管正常化，還能在微觀上調(diào)控腫瘤微環(huán)境（免疫、代謝），促進藥物的遞送，并在聯(lián)合治療中增強其他治療手段的療效。

腫瘤血管正?；疽鈭D^[3]

PART3

ICIs耐藥原因

ICIs繼發(fā)性耐藥機制極其復雜，現(xiàn)在主流的討論方向主要包括以下幾個方面：A. 腫瘤新生抗原丟失 B. 抗原遞呈機制缺陷 C. IFN-γ信號通路異常 D. 基因組信號異常 E. 其他免疫共抑制檢查點激活 F. 免疫抑制性TME。雖然耐藥機制復雜，但免疫抑制的TME仍然是一個重要的耐藥機制，抗血管生成藥物仍能給此類患者帶來獲益^[4]。

ICIs耐藥原因

PART4

血管生成調(diào)節(jié)因子對免疫系統(tǒng)的影響

VEGF可以增加調(diào)節(jié)性T細胞增殖和向腫瘤組織的回歸。VEGF還可以抑制樹突狀細胞成熟和CD8+T細胞的增殖和功能，并導致T細胞衰竭。血管生成素2(Angiopoietin 2)可與巨細胞和單核細胞結合，導致免疫抑制。HGF和PDGFAB可以與樹突狀細胞結合，從而抑制它們的成熟。HGF還可以與T細胞結合，抑制效應T細胞的功能。通過調(diào)節(jié)黏附分子的表達，可以允許某些免疫抑制細胞進入腫瘤組織(例如，通過stabilin 1介導的Treg細胞遷移)，同時可以阻止某些效應細胞向腫瘤的浸潤(例如，下調(diào)細胞間黏附分子1(ICAM1)會導致自然殺傷細胞(NK)和T細胞的遷移受到抑制)。當抑制效應細胞功能的分子(如免疫檢查點分子程序性細胞死亡1配體1(PD-L1)和2(PD-L2))或導致效應細胞凋亡的分子(如FAS抗原配體(FASL))的表達失去調(diào)控時，可以選擇性地建立內(nèi)皮屏障。血管正?；梢援a(chǎn)生間接的物理效應，導致缺氧程度降低和免疫細胞浸潤增加。在低水平VEGF阻斷后，扭曲的腫瘤血管暫時恢復正常，具有更規(guī)則的血管模式和周細胞覆蓋。阻斷ANG2可導致血管正常化延長，其特征為內(nèi)皮細胞間接觸和周細胞覆蓋的穩(wěn)定性增加，以及存在分支較少的擴張血管。

PART5

相互調(diào)節(jié)，相互促進

抗血管生成藥物可通過促使血管正常化及/或緩解免疫抑制，導致效應性免疫細胞的浸潤增加。效應性免疫細胞的浸潤增加，使得更多效應細胞(如CD8+T細胞或自然殺傷細胞【NK細胞】)能夠在識別腫瘤細胞后被激活。在這一階段，免疫療法可以進一步激活效應性免疫細胞，或重振已被抑制的效應性細胞(例如，通過免疫檢查點分子)。激活的免疫效應細胞可以分泌IFN-V，這能促進血管重塑，從而完成整個循環(huán)。

這一循環(huán)可能發(fā)生在使用抗血管生成劑與免疫療法組合進行治療時，或者單獨使用每種治療方式時^[5]。

PART6

免疫腫瘤學的生物標志物發(fā)現(xiàn)

目前，免疫腫瘤學領域的基于組織的生物標志物分析主要關注腫瘤細胞內(nèi)在特性以及腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞特征，包括程序性細胞死亡1配體1(PDL1)的表達水平與突變負荷，以及浸潤性效應T細胞的數(shù)量、免疫抑制細胞及其比例。免疫檢查點治療對血管結構的重塑，為基于腫瘤微環(huán)境來評估生物標志物提供了一種新思路，而不僅僅是局限于腫瘤和免疫細胞。對與腫瘤血管結構相關的變化進行考察，如組織灌注的改變、低氧狀態(tài)、pH值變化和血管通透性的研究，結合免疫細胞特征分析和腫瘤細胞特性分析，可能提供一種更敏感和動態(tài)的方式來監(jiān)測腫瘤對免疫檢查點阻斷的反應。與基于血清的生物標志物相結合，基于腫瘤微環(huán)境的生物標志物，若能整合腫瘤細胞、免疫細胞和血管分析，將能全面呈現(xiàn)癌癥免疫治療所引發(fā)的免疫學變化，從而用于準確監(jiān)測患者的臨床反應^[6]。

PART7

總結

盡管傳統(tǒng)上，對腫瘤免疫反應的評價側重于評估癌癥與免疫效應細胞之間的相互作用，但越來越多的證據(jù)表明TME的其他成分在決定癌癥免疫療法的效果方面也起著關鍵作用。TME的成分形成了一個復雜的相互作用網(wǎng)絡，最終決定了TME內(nèi)的免疫格局。這種免疫TME的復雜性和異質性，要求對不同的分子(如IFNy、顆粒酶B和各種細胞因子)細胞(如CD8+T細胞的激活和髓源性細胞的極化)、血管(如血管正常化及組織灌注)以及無細胞反應(如代謝和離子變化)對癌癥免疫療法的反應進行系統(tǒng)評估。腫瘤血管正?；c免疫重編程之間存在相互調(diào)節(jié)的發(fā)現(xiàn)，支持了這一觀點，即免疫檢查點抑制劑具有抗腫瘤作用。相信隨著科學的發(fā)展，我們能真正理解腫瘤發(fā)生的本質，找到腫瘤治愈的根源。

參考文獻

[1]Hanahan D. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):31-46.

[2]Tong RT, et al. Cancer Res. 2004 Jun 1;64(11):3731-6.

[3]Cancer Res. 2022 Jan 1;82(1):15-17.

[4]Cancer Discov. 2021 Apr;11(4):874-899.

[5]Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(5):310-324.

[6]Nat Rev Immunol. 2018 Mar;18(3):195-203.

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