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在激素受體陽性（HR+）乳腺癌的治療策略中，內(nèi)分泌治療占據(jù)核心地位，并已顯著提升了患者的生存率。然而，在臨床實(shí)踐中，部分患者對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性，這成為制約療效進(jìn)一步提高的重要瓶頸。在前期的文章里，我們探討了導(dǎo)致乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的兩條主要途徑——PAM和MAPK信號通路。今天，我們將深入探討這兩條信號通路中的一個重要基因——FGFR，它在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展和內(nèi)分泌治療耐藥中扮演著重要角色。

一、FGFR（成纖維細(xì)胞生長因子受體）

FGFR是一種受體酪氨酸激酶（RTK），由胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜域和胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成。FGFR家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種亞型，分別由FGFR1~4基因編碼^[1]。有研究發(fā)現(xiàn)FGFR家族的第5個成員FGFR5，由FGFRL1基因編碼，但該成員結(jié)構(gòu)缺乏胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域^[2]。FGFR胞外結(jié)構(gòu)域由3個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域（D1、D2、D3）構(gòu)成，其中，D1阻止受體在缺乏配體結(jié)合時就自發(fā)活化，并調(diào)節(jié)受體和配體之間的親和力；D2和D3是配體結(jié)合位點(diǎn)。FGF（成纖維細(xì)胞生長因子）是FGFR的配體，F(xiàn)GF-FGFR結(jié)合導(dǎo)致受體二聚體化，繼而引起激酶結(jié)構(gòu)域磷酸化，并進(jìn)一步磷酸化細(xì)胞內(nèi)的銜接蛋白，進(jìn)而激活相關(guān)通路的信號傳導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、生長、分化等生理過程。激活的FGFR主要參與MAPK、PAM、PLCγ和STAT信號通路，其關(guān)鍵的銜接蛋白是FGFR底物2（FRS2）和磷脂酶Cγ（PLC-γ）。當(dāng)FRS2被磷酸化，其可以募集GRB2-SOS復(fù)合物，進(jìn)而激活MAPK和PAM信號通路；當(dāng)PLC-γ被磷酸化，可激活PIP2，進(jìn)而激活下游信號（圖1）^[3]。

然而，F(xiàn)GFR功能異常激活會誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生癌變，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。一項(xiàng)大規(guī)模實(shí)體瘤FGFR基因組景觀研究發(fā)現(xiàn)，超過7%的惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)FGFR功能失調(diào)，包括膀胱癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝膽腫瘤等^[4]。

圖1  激活的FGFR參與信號通路

二、FGFR基因變異類型

大量研究表明，F(xiàn)GFR基因變異是影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。FGFR基因的變異類型主要有三種，分別是FGFR基因擴(kuò)增、FGFR基因突變、FGFR基因融合，其中FGFR基因擴(kuò)增是乳腺癌中最常見的變異類型，其次是FGFR基因突變（圖2）^[3]。

圖2  FGFR基因變異類型

1、FGFR基因擴(kuò)增

在乳腺癌中，F(xiàn)GFR1基因擴(kuò)增是最常見的變異類型，F(xiàn)GFR2~4基因擴(kuò)增罕見。除致癌外，在耐藥性方面，研究發(fā)現(xiàn)FGFR1基因擴(kuò)增是雌激素受體（ER）陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制之一。該耐藥機(jī)制是FGFR1在細(xì)胞核內(nèi)與ER亞單位形成復(fù)合物，從而促進(jìn)ER信號通路下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，使得ER信號通路依然活躍，最終導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐藥。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，聯(lián)合FGFR抑制劑和氟維司群治療能抑制ER+ /FGFR1擴(kuò)增的細(xì)胞系生長^[5、6]。

2、FGFR基因突變

盡管乳腺癌FGFR基因變異以擴(kuò)增為主，但激活突變也具有致癌作用。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多FGFR基因突變位點(diǎn)，不同位置的突變位點(diǎn)影響FGFR的功能。若胞外結(jié)構(gòu)域發(fā)生突變，將引起受體的持續(xù)二聚體化；若胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域發(fā)生突變，將大大增強(qiáng)其活性和下游信號傳導(dǎo)^[7]。

3、FGFR基因融合

基因融合是2個不同基因通過易位或插入所導(dǎo)致的融合，在乳腺癌發(fā)生頻率較低[8]。

三、FGFR抑制劑

雖然目前還沒有獲批乳腺癌治療的FGFR抑制劑，但已經(jīng)有多項(xiàng)臨床研究探索FGFR抑制劑在乳腺癌中的療效。根據(jù)所針對激酶的范圍不同，F(xiàn)GFR抑制劑可分為非選擇性FGFR抑制劑和選擇性FGFR抑制劑^[9]。

1. 非選擇性FGFR抑制劑

非選擇性FGFR抑制劑即為多靶點(diǎn)激酶抑制劑，由于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的高度相似性，故除了FGFR外，還包括VEGFR、PDGFR等靶點(diǎn)。該類藥物有多韋替尼、德立替尼等，其中，多韋替尼聯(lián)合氟維司群相比安慰劑在FGFR擴(kuò)增/HR+/HER2-/絕經(jīng)后乳腺癌患者中具有較好的療效（mPFS分別為10.9個月和5.5個月）^[10]。

2. 選擇性FGFR抑制劑

相比非選擇性FGFR抑制劑，選擇性FGFR抑制劑只作用于FGFR靶點(diǎn)，因此其特異性更強(qiáng)、療效更高、不良反應(yīng)更少。該類藥物有厄達(dá)替尼、福巴替尼、佩米替尼、英菲格拉替尼等。

參考文獻(xiàn)

[1] Wiley Interdisciplinary Reviews:Developmental Biology,2015,4(3):215-266.

[2] Cellular and molecular life sciences,2011,68:951-964.

[3] Journal of clinical medicine,2018,8(1):7.

[4] Clinical cancer research,2016,22(1):259-267.

[5] Clinical Cancer Research,2017,23(20):6138-6150.

[6] Clinical Cancer Research,2021,27(15):4379.

[7] Cytokine & Growth Factor Reviews,2015,26:425-449.

[8] Cancer discovery,2013,3(6):636-647.

[9] Nature reviews Clinical oncology,2019,16(2):105-122.

[10] Breast cancer research,2017,19:1-14.