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前言

HER2是由ERBB2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，Entrez ID：2064）基因編碼的跨膜糖蛋白，基因位于17號(hào)染色體的短臂上。在結(jié)構(gòu)上，它由三個(gè)區(qū)域組成：細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（ECD），疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域（TMD），以及由近膜結(jié)構(gòu)域（JMD）和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）組成的細(xì)胞內(nèi)部分^[1-2]。ERBB2（HER2）屬于表皮生長(zhǎng)因子受體家族，家族成員包括EGFR、ERBB3和ERBB4。HER2蛋白沒(méi)有自己的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，因此不能結(jié)合生長(zhǎng)因子。它通過(guò)與家族其他成員結(jié)合形成異二聚體，激活下游信號(hào)通路，包括MAPK和PI3K/AKT/mTOR信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。HER2還可以同源二聚化并啟動(dòng)MAPK、SRC、PI3K和STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。HER2介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖、遷移和分化^[2-3]。

圖1 HER2和表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員示意圖和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)^[1]

HER2在一系列人類癌癥中通過(guò)基因擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)被激活，包括乳腺癌、胃癌和子宮內(nèi)膜癌等[3]。乳腺癌患者中20%-30%為HER2陽(yáng)性，該類型乳腺癌具有惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差等特點(diǎn)。抗HER2靶向藥物能有效地降低HER2陽(yáng)性乳腺癌患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)生存期，改善預(yù)后，HER2狀態(tài)是乳腺癌重要的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)和抗HER2治療選擇的主要預(yù)測(cè)指標(biāo)^[4]。HER2的過(guò)表達(dá)通過(guò)免疫組織化學(xué)（IHC）檢測(cè)，擴(kuò)增主要通過(guò)熒光原位雜交（FISH）進(jìn)行檢測(cè)^[5]。

已在一系列腫瘤中發(fā)現(xiàn)HER2的體細(xì)胞突變，包括小葉乳腺癌、肺腺癌和胃癌^[3]。乳腺癌中大約73%的HER2突變存在于TKD外顯子19和20中，3%存在于JMD中，24%存在于ECD外顯子8中。點(diǎn)突變普遍存在，其次是框內(nèi)插入/缺失。在TKD突變中，熱點(diǎn)L755S和V777L占所有置換突變的近一半。外顯子20插入/短重復(fù)覆蓋了大約15%的TKD失調(diào)，90%發(fā)生在氨基酸772和780之間^[1]。

圖2 乳腺癌患者HER2突變的分布^[1]

HER2基因突變?cè)谌橄侔┲械膽?yīng)用

在無(wú)擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的情況下，HER2基因體細(xì)胞激活突變存在于約2%的原發(fā)性乳腺癌，3%-5%的激素受體陽(yáng)性（HR+）轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）中，在小葉組織學(xué)患者中更常見(jiàn)（5%-8%）。HER2熱點(diǎn)突變已被證實(shí)是致癌的，并且與不良預(yù)后相關(guān)。在MBC中，由于HER2和雌激素受體（ER）信號(hào)通路之間的干擾，HER2突變導(dǎo)致對(duì)內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性^[6]。

單臂多隊(duì)列II期MutHER研究（NCT01670877）評(píng)估了奈拉替尼聯(lián)合氟維司群用于雌激素受體陽(yáng)性（ER+）、HER2突變非擴(kuò)增的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者中的療效，分為兩個(gè)隊(duì)列：（1）已接受過(guò)氟維司群治療（n=24）或（2）未接受過(guò)氟維司群治療（n=11）。探索性隊(duì)列評(píng)估ER-、HER2突變MBC患者使用奈拉替尼單藥的療效。以上三個(gè)隊(duì)列的臨床獲益率（CBR）分別為38%、30%和25%^[7]。繼發(fā)性HER2突變和/或擴(kuò)增是奈拉替尼耐藥的推定機(jī)制，需要HER2靶向療法的組合，以更徹底地抑制HER2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并******限度地提高治療反應(yīng)^[6]。5例進(jìn)展患者在方案中加入曲妥珠單抗后，3例達(dá)到部分緩解（PR），1例疾病穩(wěn)定24個(gè)月以上。CBR陽(yáng)性與小葉組織學(xué)有關(guān)；CBR陰性與HER2 L755S突變有關(guān)。進(jìn)展的23例患者中，5例檢測(cè)到了HER2的繼發(fā)突變^[7]。

圖3 MutHER研究三個(gè)隊(duì)列的療效^[7]

圖4 MutHER研究HER2突變與應(yīng)答^[7]

SUMMIT籃子研究（NCT01953926）納入了71例具有HER2激活突變和既往細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）治療的HR+、HER2-（HER2 IHC 0、1+或IHC 2+/FISH未擴(kuò)增）MBC患者，接受奈拉替尼（N）+氟維司群（F）+曲妥珠單抗（T）或F+T或單獨(dú)使用氟維司群治療。使用F+T或氟維司群治療疾病進(jìn)展的患者可以交叉到N+F+T組。27例（47%）患者為乳腺小葉癌，高于小葉癌在MBC中的10%-15%的發(fā)生率，符合HER2突變?cè)谛∪~癌中富集的規(guī)律。療效終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的客觀緩解率（ORR）、CBR（RECIST v1.1）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。基線時(shí)收集血漿和/或福爾馬林固定石蠟包埋的組織樣本，在治療期間和治療結(jié)束時(shí)收集血漿，通過(guò)高通量測(cè)序（NGS）分析提取的DNA^[6]。

圖5 SUMMIT研究中乳腺癌患者的HER2突變譜^[6]

57例N+F+T治療患者的研究者評(píng)估的ORR為39%，包括1例完全緩解（CR）和21例部分緩解（PR），CBR為54%，中位DOR為14.4個(gè)月，中位PFS為8.3個(gè)月。氟維司群或F+T治療的患者無(wú)應(yīng)答，交叉到N+F+T的患者有應(yīng)答。在導(dǎo)管和小葉組織學(xué)、≥1個(gè)HER2突變，以及發(fā)生HER3等共突變的患者中觀察到反應(yīng)。激酶結(jié)構(gòu)域V777L突變患者的ORR為63%（5/8），L755S為24%（4/17），其他錯(cuò)義突變患者的ORR為33%（3/9）；外顯子20插入突變患者的ORR為42%（5/12），細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域S310F突變患者的ORR為33%（1/3）。盡管攜帶L755S的患者ORR較低，但中位PFS達(dá)到15.1個(gè)月。80%（4/5）的HER2雙激活突變患者有應(yīng)答^[6]。

圖6 腫瘤應(yīng)答和相應(yīng)的組織學(xué)、生物標(biāo)志物分析^[6]

57例N+F+T治療患者中，有48例中心NGS檢測(cè)到HER2突變，ORR為42%；有6例患者有足夠的樣本，但未檢測(cè)到HER2突變，這些患者均無(wú)應(yīng)答。ERBB3、ESR1、CDH1共突變對(duì)ORR無(wú)影響，PIK3CA和TP53共突變患者的ORR有所降低（分別為21%和23%）。HER2-IHC或FISH狀態(tài)與患者對(duì)N+F+T的應(yīng)答無(wú)關(guān)。治療后循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）復(fù)陽(yáng)，以及繼發(fā)HER2、TP53、PTEN和PIK3CA突變的患者出現(xiàn)進(jìn)展。一例繼發(fā)HER2 798I和PIK3CA突變的患者使用了PI3K抑制劑alpelisib治療，達(dá)到PR^[6]。

圖7 進(jìn)展患者的ctDNA突變情況^[6]

HER2基因突變?cè)趮D科腫瘤中的應(yīng)用

HER2突變與不良預(yù)后相關(guān)，在3%-6%的宮頸癌中檢測(cè)到。II期SUMMIT籃子研究（NCT01953926）對(duì)幾種HER2突變的癌種類型具有活性，研究入組了22例HER2突變、含鉑化療進(jìn)展的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移宮頸癌患者，18例（81.8%）為宮頸腺癌，既往接受過(guò)中位兩種全身化療方案。最常見(jiàn)的HER2變異是S310F/Y突變（n=13，59.1%），其中10例患者的腫瘤為細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域S310F/Y單一突變，3例存在共突變，未檢測(cè)到共存的HER2擴(kuò)增。22例HER2突變患者中有6例觀察到PIK3CA共突變，其中1例為E545K突變。此外，研究在多個(gè)時(shí)點(diǎn)采集患者ctDNA，采用NGS檢測(cè)129個(gè)基因^[8]。

圖8 SUMMIT研究中宮頸癌患者的HER2突變譜^[8]

患者接受泛HER酪氨酸激酶抑制劑奈拉替尼治療，主要終點(diǎn)為ORR，次要終點(diǎn)包括DOR、CBR、PFS和安全性。4例患者確認(rèn)部分緩解，ORR為18.2%，6例病情穩(wěn)定≥16周，CBR為45.5%。中位DOR為7.6個(gè)月，中位PFS為5.1個(gè)月。攜帶S310F/Y單一突變的患者中，30%（3/10）觀察到客觀反應(yīng)。在多種HER2突變類型中觀察到疾病穩(wěn)定，包括2例激酶結(jié)構(gòu)域突變（D769H/N）患者和2例跨膜結(jié)構(gòu)域突變（V697L、R678Q）患者。PIK3CA共突變似乎并不排斥對(duì)奈拉替尼的應(yīng)答。研究還發(fā)現(xiàn)ctDNA的復(fù)陽(yáng)與臨床進(jìn)展同時(shí)發(fā)生^[8]。

圖9 腫瘤應(yīng)答和相應(yīng)的生物標(biāo)志物分析^[8]

雖然FDA尚未批準(zhǔn)適應(yīng)癥， NCCN宮頸癌指南自2025 v1版本開(kāi)始推薦HER2突變的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移患者使用奈拉替尼治療^[9]。SUMMIT研究還納入了10例卵巢患者，ORR為0，CBR為20%，中位PFS為2.4個(gè)月；納入了7例子宮內(nèi)膜癌患者，ORR也為0，CBR為14.3%，中位PFS為1.9個(gè)月^[10]。由于數(shù)據(jù)并不理想，NCCN卵巢癌和子宮腫瘤指南尚未就該療法做推薦^[11-12]。

HER2基因突變?cè)贜SCLC中的應(yīng)用

HER2基因突變應(yīng)用最為成熟的應(yīng)為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。HER2驅(qū)動(dòng)突變?cè)诜趋[狀NSCLC中的頻率約3%，與女性、不吸煙和不良預(yù)后有關(guān)。與無(wú)HER2突變或其他突變的NSCLC相比，年齡略小，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高^[13]。

2022年8月11日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)抗體偶聯(lián)（ADC）藥物德曲妥珠單抗（T-Dxd）用于HER2突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的二線以上治療。在DESTINY-Lung01（NCT03505710）和DESTINY-Lung02（NCT04644237）研究中評(píng)估了T-Dxd，其中療效評(píng)估在DESTINY-Lung02中進(jìn)行。兩項(xiàng)研究的人口和基線特征相似，除了種族有差異（亞裔34% vs 79%）。DESTINY-Lung02的ORR為57.7%，中位DOR為8.7個(gè)月^[14]。絕大多數(shù)患者具有HER2激酶區(qū)突變，主要為20外顯子插入，也觀察到外顯子19和21置換突變，以及細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域8號(hào)外顯子置換突變。無(wú)論HER2突變類型和HER2擴(kuò)增狀態(tài)如何，均觀察到腫瘤縮小^[15]。DESTINY-Lung01研究亦得到相似的結(jié)果^[13]。2024年10月14日，國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）附條件批準(zhǔn)了上述適應(yīng)癥^[16]。

圖10 5.4kg/mg亞組的抗腫瘤活性^[15]

SUMMIT研究中納入了78例HER2突變肺癌患者，26例接受奈拉替尼單藥治療，52例接受奈拉替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療。奈拉替尼組的ORR為3.8%，DOR為9.2個(gè)月，CBR為38.5%，中位PFS為4.2個(gè)月；奈拉替尼聯(lián)合曲妥珠單抗組的ORR為15.4%，中位DOR為6.8個(gè)月，CBR為30.8%，中位PFS為4個(gè)月[10]。NCCN指南尚未就該療法做推薦^[17]。

就在昨天（2025年5月29日），NMPA批準(zhǔn)了恒瑞醫(yī)藥的瑞康曲妥珠單抗上市，單藥治療存在HER2（ERBB2）激活突變且既往接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。瑞康曲妥珠單抗為一款HER2 ADC藥物，其臨床研究（HORIZON-Lung，NCT04818333）II期階段入組94例既往接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2突變患者，中位隨訪時(shí)間8.7個(gè)月，73%（69/94）的患者確認(rèn)了客觀反應(yīng)，中位DOR未達(dá)到，中位PFS為11.5個(gè)月。最常見(jiàn)的HER2突變?yōu)?0號(hào)外顯子插入，A775_G776insYVMA占比達(dá)到72%（68/94）^[18]。根據(jù)研究最新數(shù)據(jù)，在中位隨訪14.2個(gè)月時(shí)，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估的ORR為74.5%，中位DOR為9.8個(gè)月。

圖11 腫瘤應(yīng)答和相應(yīng)的生物標(biāo)志物分析^[18]

總結(jié)

除上述癌種之外，SUMMIT籃子研究亦納入了25例膽管癌患者、38例膀胱癌患者、31例腸癌患者等，均有一定的療效，在此不一一贅述[10]。NCCN乳腺癌指南已將HER2激活突變列為HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌潛在的標(biāo)志物，采用NGS或聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）進(jìn)行檢測(cè)[5]。乳腺癌HER2檢測(cè)指南指出，HER2基因突變的實(shí)體瘤患者可從TDXd、panHER2抑制劑（奈拉替尼和吡咯替尼）等治療中獲益，二代測(cè)序技術(shù)不僅可檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增，也可檢測(cè)HER2基因突變^[19]。

飛朔生物的NSCLC、乳腺癌、宮頸癌等多個(gè)檢測(cè)panel均包含HER2基因突變檢測(cè)，可以提示患者使用相關(guān)藥物的療效。飛朔致力于為腫瘤個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢測(cè)提供最具創(chuàng)新性的產(chǎn)品和服務(wù)，并持續(xù)更新現(xiàn)有產(chǎn)品。

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