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TCGA子宮內(nèi)膜癌分子分型整合了基因組學、轉錄組學、蛋白組學、基因拷貝數(shù)和甲基化數(shù)據(jù)，將EC分為POLE超突變型（POLE ultramutated，POLEmut）、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（microsatellite instability-high，MSI-H）、低拷貝數(shù)型（copy number low，CNL）、高拷貝數(shù)型（copy number high，CNH）4種亞型。此后很多學者對EC分子分型進行了方法學簡化及流程優(yōu)化，提出了TransPORTEC和ProMisE分子分型策略，分子分型也逐步占據(jù)越來越重要的地位?，F(xiàn)如今分子分型已被國內(nèi)外指南共識所推薦，F(xiàn)IGO 2023新版分期也納入了分子特征^[1]。

四個亞型的預后，對手術和治療的提示各不相同，F(xiàn)IGO 2025更新和ESGO–ESTRO–ESP子宮內(nèi)膜癌2025更新都慢慢的對分子檢測的重要性提升，分子聯(lián)合組織學對不同患者進行分型預后。

但目前在應用NGS技術分子分型仍有許多問題：

01.子宮內(nèi)膜癌的多重分子特征

在TCGA分子分型方案中，POLE基因突變 、MSI/MLH1沉默以及TP53基因突變在 POLE超突變型和MSIH型中常存在交叉重疊。雖然大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌可以通過使用替代分子分型方案被明確地劃分為單一的分子亞型，但仍存在3.0%~11.4%的子宮內(nèi)膜癌展現(xiàn)出一種以上的分子分型特征，被稱為“多重分子特征”子宮內(nèi)膜癌^[2]。

多重分子分類

盡管這些具有復雜分子特征的病例在整體中占比并不高，但它們在治療決策和預后方面卻呈現(xiàn)出顯著的不同，對于特定患者群體，如考慮保育治療的情況，這些特征顯得尤為重要。要正確判斷分型，首先要明確驅動突變和乘客突變。“驅動”突變在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起著至關重要的作用。這些突變能夠賦予腫瘤細胞生長和增殖的獨特優(yōu)勢，是腫瘤形成的核心驅動力。在一種腫瘤中，僅有少數(shù)的基因突變能夠賦予腫瘤細胞相對于周圍細胞更多的競爭優(yōu)勢，如提高細胞分裂速度、使細胞逃避調(diào)亡、擺脫生長負調(diào)控機制等，從而推動腫瘤的演進。相比之下，大部分的基因突變都可以被視為“乘客”突變，這些突變通常是在腫瘤演進過程中隨機產(chǎn)生的，對腫瘤的生物學特性產(chǎn)生一定影響，但并不直接決定腫瘤的生長，也不具有直接的病理作用^[2]。

針對多重分子特征，F(xiàn)IGO 2023的參考建議為:對于POLE合并TP53突變的情況，按照POLE進行分型和分期；對于MSI-H/MMRd合并TP53突變的情況，按照MMRd進行分型和分期；對于POLEmut合并MMRd的情況，目前的數(shù)據(jù)有限，建議進行林奇綜合征的篩查^[3]。

ESGO–ESTRO–ESP子宮內(nèi)膜癌指南參考建議為：若腫瘤同時存在多種分子異常（如POLE突變+MMRd、MMRd+p53abn等），需按基因組驅動因素優(yōu)先分類：若存在致病性POLE突變，無論是否合并MMRd或p53abn，均歸類為 POLEmut。若為MMRd合并p53abn，歸類為 MMRd（MMR缺陷為主要驅動因素）^[4]。

02.不同檢測方法學之間結果不一致

雖然目前PCR+毛細管電泳被公認為是MSI檢測的金標準，但相較于CRC，內(nèi)膜癌樣本中MSI經(jīng)常出現(xiàn)微偏移情況，導致判斷難度增加。在多個研究中都有體現(xiàn)內(nèi)膜癌的MSI不穩(wěn)定基本是CRC的2-3倍，但內(nèi)膜癌微小偏移導致判讀困難。不同測序平臺，增加不同重復數(shù)長度的微衛(wèi)星位點（10、20、30bp），長度越長，偏移越嚴重，更容易顯示微偏移^[5,6]。

p53蛋白免疫組織化學檢測和TP53基因突變一致性可達92.1%，臨床實踐中采用p53蛋白免疫組織化學檢測更易實現(xiàn)，但需注意由此可能導致約15%的TP53突變型患者被分類到NSMP型。對TCGA數(shù)據(jù)的重分析研究表明，在高達22%的子宮內(nèi)膜癌中發(fā)生了TP53基因的移碼突變或無義突變。這些突變不會導致p53蛋白的穩(wěn)定表達，無法通過IHC檢測為p53過表達。移碼或無義突變與p53表達缺失關聯(lián)，可能會被誤判為野生型p53^[7-9]。

因此針對結果不一致的情況，在確保結果準確的前提下，目前還沒有標準處理答案，有研究建議在核查檢測結果無誤的情況下，進行綜合評估。

03.NSMP型患者的異質性問題

NSMP型本身并不是一個具有明確分子特征的亞型，而是一堆在當下“無型可分”的樣本集合，此型患者存在很大的異質性，需要進一步表征/再分型，有研究表明，中國人群的NSMP型患者比例高達67.64%，明顯高于高加索人群^[10]。

不同研究中不同分型人群的比例^[10,11]

因此，需進一步探索更精準地適合中國子宮內(nèi)膜癌患者的診療方案，進一步細化這一人群的亞型特征。其中Trans PORTEC嘗試在現(xiàn)用分子分型系統(tǒng)的基礎上引入其他因素（包括L1-CAM表達、LVSI程度、CTNNB1突變）構建整合臨床病理和分子分型的風險分級系統(tǒng)，使用該風險系統(tǒng)進行人群分層的前瞻性PORTEC-4a研究正在進行中，今年的初步結果也出來了，結果表明：個體化方案可在維持高局部控制率的同時，避免近一半患者接受輔助放療；對于不利型患者，提示盆腔外照射可能更合適。

也有聯(lián)合雌激素受體（ER）狀態(tài)進一步細分，如ESGO–ESTRO–ESP子宮內(nèi)膜癌指南將NSMP型根據(jù)分級（grade）和雌激素受體（ER）狀態(tài)進一步細分：G1–2且ER陽性歸為較低風險因素；G3和/或ER陰性歸為高風險因素^[4]。

PORTEC-3 10年隨訪數(shù)據(jù)顯示：整體差異不顯著，但ER陰性亞組（約10%）預后差，可能從化療中獲益^[12]。

PORTEC-3中NSMP的數(shù)據(jù)

PORTEC-3中NSMP組中ER陰性組的數(shù)據(jù)

04.總結

雖然目前子宮內(nèi)膜癌分子分型已被多個指南共識推薦，但是不可否認目前的目前的分子分型仍有許多問題，臨床使用階段尚有很多空白領域和問題值得探討：如分子分型如何指導手術范圍的選擇；基于分子分型結果應用的免疫、靶向藥物能否作為保留生育功能或臨床輔助治療的一線推薦方案等。隨著分子生物學技術的不斷發(fā)展及前瞻性臨床研究試驗的開展，子宮內(nèi)膜癌的精準診療有望得到進一步提升。

參考文獻

[1] 子宮內(nèi)膜癌分子分型臨床應用中國專家共識（2024年版）

[2] DOI：10.3760/cma.j.cn112151-20240331-00210

[3] Int J Gynaecol Obstet. 2023 Aug;162(2):383-394.

[4] Lancet Oncol. 2025 Aug;26(8):e423-e435.

[5] Cancers (Basel). 2021 May 18;13(10):2434.

[6] Mod Pathol. 2019 May;32(5):650-658.

[7] Int J Gynecol Pathol. 2016 Jul;35(4):289-300.

[8] J Pathol. 2020 Mar;350(3):336-345.

[9] Int J Gynecol Pathol. 2019 Jan;38 Suppl 1(Iss 1 Suppl 1):S123-S131.

[10] Nat Rev Cancer. 2019 Sep;19(9):510-521.

[11] Pathol Res Pract. 2024 Feb:254:155152.

[12] Lancet Oncol. 2025 Sep 5:S1470-2045(25)00379-1

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